באדיבות פרופ' דפנה אטלס מן המחלקה לכימיה ביולוגית במכון למדעי החיים.

לבודופא נחשבת לתרופה היעילה ביותר לטיפול בתסמיני מחלת הפרקינסון. היא משמשת כקודמן (precursor) של דופמין וגורמת להעלאת רמתו בנוירונים הדופאמינרגיים.

עם זאת, הטיפול בלבודופא שנמצא יעיל מאד למשך תקופה ארוכה מזמן אבחנת המחלה איננו מונע את תמותת הנוירונים הדופאמינרגיים, שהוא אחד המאפיינים של מחלת הפרקינסון, ולכן איננו מעכב את התקדמות המחלה.

על מנת להמשיך ליהנות מפעילותו היעילה של לבודופא, יש צורך לשפר את תכונותיו התראפויטיות כך  שבנוסף לאספקת דופאמין למוח הוא ייתן מענה גם למניעת ההידרדרות של התאים. אמנם הגורמים של תמותת הנוירונים הדופמינרגיים אינם ידועים, אבל ישנן עדויות רבות המצביעות על כך שהמצב החימצוני והדלקתי של התאים במוח משפיע על שלמות הנוירונים, ועליה בעקה החימצונית יכולה להביא לאפופטוזיס (מוות) של התאים הדופאמינרגיים.

כדי לשפר את היכולות של לבודופא, נבדק הרעיון לנסות ולהוסיף למולקולה גם יכולת אנטי-חימצונית ואנטי דלקתית שתוכלנה בו זמנית למנוע תהליכי מוות מוקדמים, זאת בנוסף להגברת הנגישות של לבודופא למוח. לשם כך סונתזו שתי מולקולות חדשות המאגדות יכולות אנטי-חימצוניות ויכולות להעלאת דופאמין ומאפשרות חצייה של מחסום דם-מוח.

המולקולות נקראות סופר-דופא (Superdopa) וסופר-דופאאמיד(Superdopaamide) , והן למעשה פפטידים המכילים שיירים של החומצה האמינית ציסטאין.  ציסטאין היא חומצה אמינית המשמשת כפרקורסור של גלוטטיון (GSH), שהוא  החומר המחזר החשוב והנפוץ ביותר בגוף, והוא גם חומר מחזר (חומר אנטי חימצוני) שידוע ביכולתו ללכוד רדיקלים חופשיים.

המולקולות החדשות נבדקו תחילה בתרביות תאים אנושיים ממוצא נוירונלי, ונמצאו יעילות בעיכוב אנזימים המעורבים בתהליכים אפופטוטיים ודלקתיים הנקראים מאפ-קינזות ((MAPK, שהופעלו על ידי עקה חימצונית . אנזימים אלה מפעילים את המסלול האפופטוטי בתגובה לעקה חימצונית ועקות אחרות, ולכן עיכוב המסלולים הללו יכול לעכב מוות של תאים, וכך לעכב/למנוע הידרדרות של נוירונים דופאמינרגיים.

בהמשך נבדקה יכולתם של החומרים לשמש כפרקורסורים של לבודופא במודל של חיות על ידי מעקב אחר יכולתם לשמר תכונות מוטוריות בעכברי מודל של פרקינסון לאחר הזרקה תוך בטנית(intraperitoneal)  .

חשיפת העכברים לרוטנון  (Rotenone) הידוע כמעכב של קומפלקס 1 במיטוכונדריה, מדמה תסמינים של המחלה תוך כדי גרימת מוות של תאים דופאמינרגיים, ומשמשת כמודל של מחלת פרקינסון.

פעילותם של שני החומרים הנ"ל בעכברי מודל של מחלת פרקינסון הייתה דרמטית. הם החזירו את כל הפרמטרים המוטוריים שנפגעו על ידי הרוטנונן למצב כמעט נורמלי, ביניהם יכולת החיות לשמור שיווי משקל ויציבות על מכשיר מסתובב הרוטרוד  (rotarod),, הליכה על מוט דק  תוך שמירה על קואורדינציה וניידות לוקומוטורית .

 תוצאות אלה מצביעות על כך ששתי המולקולות החדשות שהוזרקו תוך-בטנית לעכברים עברו בהצלחה את מחסום דם-מוח, ולכן השפיעו על היכולות המוטוריות הנשלטות מהמוח.

בנוסף, נמצא כי חומרים אלה מסוגלים להקטין יצירת צברים גבה-מולקולריים של אלפא סינוקלאין(alpha-synuclein)  , שהינו חלבון המעורב ביצירת גופי לואי (Lewy bodies) בנוירונים הדופאמינרגיים, וידוע כאחד מהמאפיינים של המוח הפרקינסוני.

 אלפא-סינוקלאין תלוי לצורך פעילותו ביוני נחושת שמאכלסים את האתר הפעיל שלו.  הקבוצה התיולית  (SH) של ציסטאין ידועה כלוכדת יוני נחושת, ולכן לחומרים המכילים ציסטאין יש פוטנציאל לעכב פעילות של אלפא-סינוקלאין.  בניסיונות מקדימים נמצא שהמולקולה החדשה סופרדופא הראתה סימני מניעה של יצירת צברים חלבוניים גבה-מולקולריים של אלפא-סינוקלאין.

לסיכום: שתי המולקולות החדשות, המאגדות תכונות של עיכוב תהליכים אפופטוטיים כתוצאה מעקה חימצונית, אספקת לבודופא לנוירונים דופאמינרגיים, מסיסות במים (תכונה חשובה במיוחד לאור העובדה שלבודופא עצמו אינו מסיס) ובנוסף, יכולת להקטין יצירת נגזרות גבה-מולקולריות של אלפא-סינוקלאין, תוכלנה לסייע בטיפול במחלת פרקינסון ואולי להאט את התקדמות המחלה על ידי שמירת הנוירונים הדופאמינרגיים.

קיראו את המאמר - https://www.nature.com/articles/s41419-022-04667-2